Farmaco, complessità e prescrizioni regolamentate

M.D. numero 17, 11 maggio 2005
La recente revisione delle note al Prontuario nazionale condotta dall¹AIFA ha riacceso il dibattito pubblico sul tema del farmaco e sollevato vari interrogativi in relazione alla gestione regolatoria della prescrivibilità delle medicine a carico del Ssn. Il presente contributo è un tentativo di focalizzare queste problematiche alla luce del ³pensiero complesso², per verificare in che misura tale paradigma possa trovare applicazione anche nel campo della prescrizione farmacologica.

Il paradigma di semplificazione
La “sfida della complessità”, tema di un fortunato convegno degli anni Ottanta, si è sviluppata grazie all’apporto di varie discipline dopo il secondo conflitto mondiale: cibernetica, teoria dei sistemi e dell’informazione, intelligenza artificiale, scienze cognitive ecc. hanno contribuito a superare gli steccati accademici e la tradizionale separazione tra scienze dell’uomo (sociologia, psicologia e filosofia) e scienze naturali (fisica, chimica e biologia). Il sociologo e filosofo francese Edgar Morin ha tracciato i confini di una visione complessa della realtà in un’opera che si propone come sintesi dei filoni di ricerca sopra citati. Prima però occorre esaminare brevemente le caratteristiche del paradigma di semplificazione, antagonista e complementare rispetto al pensiero complesso.
Si tratta di alcuni principi generali che hanno guidato in forma implicita le ricerche scientifiche, in particolare nel campo della meccanica e della fisica, a partire dalla fine del Settecento.
I due presupposti della metodologia scientifica classica – i principi di disgiunzione e riduzione – si sono via via estesi alle altre discipline della natura, come una sorta di linee guida per la ricerca e l’avanzamento delle conoscenze. Grazie ad essi sono state possibili le scoperte che hanno condotto ai radicali cambiamenti nel nostro modo di leggere la realtà, di vivere e pensare.
Tuttavia, adottando in modo esclusivo il paradigma di semplificazione ci si preclude l’accesso alla gamma delle interazioni tra i costituenti di un sistema, che stanno alla base della complessità dell’organismo biologico e dell’universo socio-culturale.
In altri termini, per usare le parole di Morin, “la scienza classica si fondava sull’idea che la complessità del mondo dei fenomeni poteva e doveva risolversi a partire da principi semplici e leggi generali”, mentre “la complessità costituiva l’apparenza del reale e la semplicità la sua natura stessa”.

Il paradigma della complessità

Com’è intuibile, il paradigma della complessità non può essere illustrato in termini semplificati o schematici. Tuttavia si possono enunciare alcuni principi generali, in forma di aforismi, rimandando l’approfondimento alle opere degli autori più rappresentativi del pensiero complesso come Morin:

  • La conoscenza del tutto si può raggiungere solo tenendo conto delle relazioni tra le parti: “Ritengo impossibile conoscere le parti senza conoscere il tutto, così come conoscere il tutto senza conoscere precisamente le parti” (Pascal).
  • La causalità lineare e unidirezionale va integrata con quella ricorsiva e circolare, di natura cibernetica, che si concretizza in inter-retroazioni positive e negative (feed-back), tra sistema e ambiente e tra i diversi livelli sistemici.
  • La conoscenza di un sistema, biologico o sociale, non può prescindere dalle relazioni con l’eco-sistema e dalla considerazione per i livelli gerarchici in cui si articola un’entità organizzata (macro, meso e micro).
  • Per comprendere la complessità dei fenomeni umani e sociali occorre considerare le dinamiche evolutive e storiche che li hanno generati e ne condizionano sviluppo e cambiamenti.

Le parole autobiografiche del sociologo francese possono rendere più immediato il senso della sua ricerca: “Per tutta la vita non sono mai riuscito a rassegnarmi al sapere parcellizzato, non sono mai riuscito a isolare un oggetto di studio dal suo contesto, dai suoi antecedenti, dal suo divenire; ho sempre aspirato ad un sapere multidimensionale” .
In sostanza, come ben esplicitano gli accademici Quaglino e Varchetta, “pensare la complessità significa essere attenti alla relazione, puntare lì l’attenzione quando si vuole capire un fenomeno, un fatto, un problema, non già analizzandone gli elementi sin nel più minuscolo dei dettagli, ma ricostruendone la struttura relazionale che tali elementi sorregge e, a sua volta, spiega”.

La complessità e il farmaco

I paradigmi che abbiamo sinteticamente esaminato – quello di semplificazione e di complessità – non si escludono vicendevolmente, ma possono e devono trovare un’integrazione. La storia della medicina, per esempio, testimonia i notevoli progressi conseguiti grazie all’impostazione riduzionistica, ma anche la fecondità dei concetti sistemici, come quello di omeostasi elaborato dal fisiologo americano Walter B. Cannon, in sintonia con una visione complessa dei fenomeni biologici. Secondo Morin il tutto è contemporaneamente più, ma anche meno della somma delle parti, nel senso che le caratteristiche di un sistema non sono riducibili a quelle delle sue componenti, ma pure le parti possono subire una sorta di inibizione essendo vincolate, nella loro autonomia, dal tutto. Com’è possibile applicare il paradigma della complessità al farmaco?
Farmaco e ambiente. Il farmaco acquista una molteplicità di significati lungo quella sorta di percorso ad ostacoli che inizia con la sintesi della molecola e termina con l’immissione in commercio: il farmaco è, di volta in volta, frutto di ricerche chimiche, investimento industriale, oggetto di sperimentazione, potenziale business, strumento di ricerca biologica e clinica, oggetto di strategie di marketing, occasione di affermazione professionale per ricercatori, oggetto di interventi regolatori pubblici, promozione commerciale e informazione medico-scientifica e così via.
Nelle prime fasi dell’iter autorizzativo prevale un approccio coerente con una impostazione riduzionistica e di semplificazione: dalle caratteristiche chimico-fisiche ai test sugli animali, dalla sperimentazione sui volontari sani ai test fisiologici o microbiologici, l’obiettivo è di descrivere le caratteristiche intrinseche della molecola (farmacodinamica, meccanismo biologico, sito d’azione ecc.) per passare successivamente alla sperimentazione clinica. Dopo la descrizione chimica e biochimica della molecola, si passa agli studi clinici preliminari, dai quali scaturiscono altre informazioni significative e nuovi legami con l’ambiente.
Nel passaggio dal volontario sano al malato cambia il contesto biologico ed emergono dati nuovi: variabilità di efficacia, modificazioni della cinetica per le diverse condizioni fisiopatologiche, effetti indesiderati, controindicazioni o interazioni con altre molecole ecc. Aumenta insomma la complessità e si verifica un cambiamento di prospettiva: alle caratteristiche molecolari intrinseche si affiancano via via nuove informazioni, frutto dell’interazione tra farmaco e substrato biologico a livello di organi, sistemi e apparati.
In sostanza il “tasso di scientificità”, nel senso riduzionistico del paradigma di semplificazione, di una molecola decresce progressivamente nel corso dell’iter che termina con la prescrivibilità a carico del Ssn. In maniera proporzionalmente inversa si incrementa una sorta di “tasso di relazionalità” o multidimensionalità, in relazione ai rapporti con l’ambiente economico-industriale, sociale e psicologico. Queste relazioni si sovrappongono all’effetto farmacologico così da rendere insufficiente l’esame “scientifico” del prodotto, per lo meno dal punto d’osservazione delle cure extra-ospedaliere. La valutazione di efficacia di un prodotto diventa così un compito complesso, come sottolinea il clinico Giovanni Federspil: “immaginare criteri semplici e scientifici che consentano di dividere sempre, con un colpo di spada, il buono dal cattivo, l’utile dall’inutile, ciò che è essenziale da ciò che è solo rilevante, vuol dire coltivare illusioni pericolose”.
Multidimensionalità e valutazione. In questa prospettiva appare logico che l’intervento regolatorio statale si sia differenziato sempre più. Ne sono emersi diversi filtri selettivi per la prescrivibilità, che si sono sovrapposti a partire dalla prima riclassificazione della CUF del gennaio 1994.
La normativa si è così stratificata in sette livelli gerarchici.

  • Il primo livello consiste nell’esame del dossier scientifico e clinico presentato dall’azienda per l’approvazione di un nuovo medicinale. Fino agli anni ottanta il parere favorevole del ministero comportava l’inserimento del farmaco nel PTN, tant’è che l’immissione in commercio equivaleva alla “mutuabilità” di una molecola.
  • Ad esso si è aggiunto dal 1994 l’esame della CUF, divenuta AIFA nel 2004, che costituisce una sorta di meta-giudizio finalizzato a collocare il nuovo farmaco in una delle tre classi terapeutiche – A, B o C – del prontuario, secondo le linee guida elaborate dalla Commissione, anche se successivamente la classe B è stata di fatto eliminata.
  • In alcuni casi la prescrivibilità a carico del Ssn è subordinata ad ulteriori criteri clinici ad personam; infatti solo gli assistiti che rientrano nelle indicazioni terapeutiche delle note al prontuario possono ottenere gratuitamente il farmaco.
  • Per alcuni prodotti soggetti a nota era prevista inoltre la segnalazione al servizio farmaceutico per l’annotazione nel cosiddetti Registri USL, incombenza via via limitata ad alcuni farmaci, fino alla completa abolizione con l’ultima revisione delle note del novembre 2004.
  • Il Registro USL è stato progressivamente sostituito da un altro obbligo, nel caso in cui l’AIFA subordini la concedibilità di un farmaco alla “diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche delle Aziende sanitarie”, come nel caso della nota 8 (carnitina), nota 15 (albumina umana) e nota 78 (colliri anti-glaucoma).
  • Inoltre alcuni farmaci ad alto costo o per patologie rare sono prescrivibili solo su “diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o della Aziende sanitarie individuati dalle Regioni o dalle province autonome”, come nel caso delle note 9bis (clopidogrel), 12 (eritropoietina), 32 (interferoni) ecc.
  • Infine in un caso l’AIFA ha ulteriormente specificato la natura del centro specializzato abilitato alla prescrizione su diagnosi e piano terapeutico: si tratta delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) individuate dalle Regioni, nell’ambito dell’ex progetto Cronos, per la concedibilità dei farmaci anti-colinesterasici della nota 85.


La gerarchia della concedibilità

Nel corso degli anni si è evidenziata sempre più la tendenza verso una stratificazione gerarchica sia dei criteri di concedibilità dei farmaci sia della titolarità della prescrizione. Questa differenziazione dei metri di valutazione e dei criteri di concedibilità dimostra indirettamente che le autorità regolatorie hanno seguito, probabilmente in modo non preordinato, la cosiddetta legge della varietà (o molteplicità) necessaria, enunciata dal neurobiologo Ashby negli anni Cinquanta. Essa afferma che i meccanismi regolatori interni di un sistema devono essere tanto variegati quanto lo è l’ambiente relativo. Infatti, soltanto interiorizzando la varietà necessaria nei sistemi di controllo interno, il sistema è in grado di gestire con successo la varietà e le sfide che gli provengono dall’ambiente. Afferma testualmente Ashby: “Solo la molteplicità può distruggere la molteplicità” mentre un altro cibernetico (Beer) così sintetizza il problema pratico: “Spesso un ottimista ci chiede: datemi un sistema di regolazione semplice, un sistema che non possa sbagliare. Il guaio, con queste regolazioni semplici, è che esse hanno una varietà insufficiente per far fronte alla varietà dell’ambiente. Così, ben lungi dal non sbagliare, non possono andar bene. Solo una grande varietà del meccanismo di regolazione può affrontare con successo la grande varietà che si trova nel sistema regolato”.
La differenziazione della concedibilità dei farmaci ha una conseguenza pratica: i metri di giudizio dei vari “attori” e dei portatori di interesse (i cosiddetti stockholder, vale a dire industria, autorità regolatorie, amministratori, pazienti, Mmg e specialisti) non sempre coincidono ed anzi talvolta divergono.
Per esempio se il ministero dà parere favorevole alla commercializzazione di un nuovo ipocolesterolemizzante, di provata efficacia sperimentale, l’AIFA, sulla base di altre considerazioni, può ritenere ingiustificato l’abbassamento della colesterolemia in tutti i soggetti, ma solo in un determinato sottogruppo, per esempio gli assistiti che presentano un elevato rischio cardiovascolare o patologie concomitanti. Questa sorta di giudizio in seconda istanza comporta di per sé una maggiore “complessità”, in quanto presuppone stime di ordine economico e sociale, oltre che cliniche. Si tratterà quindi di un giudizio “meta-scientifico” dettato caso per caso da una pluralità di motivazioni, esplicite ed implicite. Il Prof. Federspil non sembrava lontano da questa opinione quando ha affermato: “Neppure la legge può pretendere dalla scienza ciò che la scienza non può dare, cioè criteri valutativi semplici e “scientifici” (…) la CUF non ha potuto applicare integralmente alcun “calcolo” scientifico, per risolvere i singoli problemi, e spesso ha dovuto far ricorso al buon senso”.

Conclusioni

Il paradigma della complessità difficilmente troverà applicazione nella certificazione di efficacia di una molecola, allorché prevalgono esigenze pratiche di quantificazione ed evidenze statistiche.
Tuttavia lo sforzo di acquisire una visione multidimensionale del fenomeno farmaco può giovare a coloro, in prima istanza il medico pratico, che devono operare scelte pratiche in scienza e coscienza e per una “scienza con coscienza”.

 

 

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